剂量-暴露比例关系非常重要，它刻画了药物的PK是否表现为线性，从而影响到临床个体化使用时的剂量调整。

1. 剂量比例关系是什么？

在新药临床研究早期，尤其是FIH试验，需要进行剂量递增研究，此时需要考察的一个问题是：药物在体内的暴露量是否会随着剂量等比例地增加？如果药物暴露量的增加与剂量成比例，就具有剂量比例关系。这个关系非常重要，如果它成立，我们就可以通过直接调整剂量来达到目标暴露量范围。例如，某患者的谷浓度比治疗目标值低一半，就可以将剂量加倍，从而使暴露量（谷浓度）加倍。

体内的生理学过程基本都会存在饱和过程（例如酶促反应），药动学过程也是如此，只要剂量足够大，ADME必然会饱和。但有些药物在临床使用剂量下也存在非线性PK，表现为随着剂量的增加，暴露量以低于或高于剂量比例的速度增加。因此，早期临床的剂量递增试验是研究药物剂量比例关系的重要阶段。

2. 剂量比例关系的结构模型

2.1 简单线性回归

将剂量作为自变量，暴露量作为因变量，建立线性模型：

$y = a + b\times dose + \varepsilon\tag{1}$

如果式（1）中$a=0$，$b\neq 0$，则剂量比例关系成立。

线性回归模型的缺点是：如果药物确实不存在剂量比例关系，但是又想研究剂量与暴露量的关系，该表达式就不再适用。

2.2 剂量归一化后方差分析

这种方法是将剂量作为分类变量，比较不同剂量组之间是否有差异。如果剂量比例关系成立，每个组的暴露量除以剂量之后应该相等。

$\log(\frac{y}{dose}) = \mu + \varepsilon \tag{2}$

利用方差分析法研究剂量比例关系的缺点是：剂量是被当做分类变量进行研究的，这就忽略了剂量本身的大小关系，损失了一些信息。例如，如果我们研究了1、5、10 mg三个剂量，并发现它们之间存在剂量比例关系，此时并不能推导出药物在3 mg、8 mg剂量下也是线性PK，因为1、3、5、8、10 mg这5个剂量组只是普通的类别而已，并不存在数量关系。

方差分析法还有一个缺点是，我们不仅仅想知道总体上是否符合剂量比例关系，还想知道在剂量比例关系不成立的情况下，具体哪些剂量组之间存在非线性，此时就需要对不同的剂量组进行两两比较。例如，我们研究了4个剂量组，就需要$C^2_4 = 6$次比较，在$\alpha = 0.05$的显著性水平下，犯第1类错误的可能性会累积到$1 - 0.95^6 = 0.26$，此时的置信水平仅有74%。

2.3 幂模型

将剂量作为自变量，暴露量作为因变量，利用幂函数建立二者的关系：

$y = a \times dose^b + \varepsilon \tag{3}$

将式（3）的两边取对数，得：

$\log(y) = \log(a) + b\times \log(dose) \tag{4}$

由式（4）可知，幂模型的假定是：$\log(y)$与$\log(dose)$呈线性关系。当剂量比例关系成立时，$b = 1$。可以发现，幂模型不需要担心截距是否等于0，因为这条曲线必过原点。

无论剂量比例关系是否成立，幂模型都可以用来研究剂量与暴露量之间的关系：

• 当剂量变为原来的$k$倍时，暴露量变为$k^b$倍
• 要使暴露量变为原来的$k$倍，剂量需要变为$k^{1/b}$倍

3. 剂量比例关系的研究方法

我们需要对剂量比例关系进行统计推断，以防止随机抽样误差所导致的错误判断。

3.1 假设检验法

假设检验法纯粹从统计学的角度出发，可以给出是否存在显著的剂量比例关系的结论。

对于线性模型，原假设是：$a = 0, b \neq 0$。
对于方差分析模型，原假设是：$\mu_1 = \mu_2 = \cdots = \mu_k$。
对于幂模型，原假设是：$b = 1$。

3.2 置信区间法

假设检验法仅仅考虑了统计学的显著性，但不能给出偏离剂量比例的程度。从某种意义上来讲，我们更关心偏离剂量比例的大小。

例1：某药物具有显著的统计学上的非剂量比例关系，但是偏离程度非常小。当剂量变为2倍时，AUC变为2.1倍，非线性PK造成了AUC偏移了5%。这一差异在临床上并不具有显著意义，我们没必要为了这点差异重新调整剂量。

例2：某药物偏离程度非常大，但是非剂量比例关系在统计学上并不显著，这可能是由于临床试验中各个剂量组的样本量太小。此时我们不能因为非剂量比例关系不显著，就将该药物作为线性PK处理，这可能会导致严重的后果。

在例1中，药物具有显著的非剂量比例关系，我们将其作为线性PK处理；在例2中，药物的非剂量比例关系不显著，我们将其作为非线性PK处理。究其原因，是因为例1中偏离剂量比例的程度很小，而例2中偏离剂量比例的程度很大。

置信区间法是从临床药理学的角度对剂量比例关系进行的考虑，可以给出偏离剂量比例的程度大小。这种方法将剂量比例研究视为等效性研究：在某一剂量范围内，经剂量标准化后，最高剂量组与最低剂量组的暴露等效，则剂量比例关系成立。

对模型中的参数进行点估计和区间估计（90%CI），并与参考的等效性区间比较。如果90%CI在等效区间范围内，则认为具有典型的剂量比例关系。FDA、EMA、NMPA推荐的生物等效性的参考区间都是0.80-1.25。在剂量比例关系研究中，还需要根据剂量范围对参考区间进行校正。

对于线性模型，剂量校正后的参考区间是：

$\frac{h\cdot l\cdot (1.25-1)}{l-h\cdot 1.25}<\frac{a}{b}<\frac{h\cdot l\cdot (0.8-1)}{l-h\cdot 0.8}$

对于方差分析模型，剂量校正后的参考区间是：

$\frac{h\cdot 0.8}{l}<\frac{\mu_h}{\mu_l}<\frac{h\cdot 1.25}{l}$

对于幂模型，剂量校正后的参考区间是：

$1+\frac{\ln0.8}{\ln(h/l)}<b<1+\frac{\ln1.25}{\ln(h/l)}$